A grave resistência a antibióticos constitui um assunto fundamental de saúde pública e um problema científico interessantíssimo (reparem na ausência de microrganismos em redor de algumas colónias na fotografia) para o qual fui chamado à atenção, através de um comentário na Molecular Microbiology sobre um problema que lhe é directamente relacionado: a resistência dos organismos produtores de antibióticos ao próprio antibiótico que produzem. Em termos puramente conceptuais as estratégias a seguir para este tipo de protecção incluiriam a modificação da molécula de antibiótico de modo a atenuar ou a perder reversivelmente a sua actividade (enquanto não é segregado da célula), modificação do alvo para que a ligação com o antibótico passe a ser de baixa afinidade e garantir que o antibiótico acabado de ser produzido nunca atinja concentrações tóxicas no interior da célula através, por exemplo, de um sistema de transporte na membrana plasmática que exporte o antibiótico. De facto já foram identificados estes mecanismos em estirpes bacterianas produtoras de antibióticos. No caso do transportador do antibiótico, actuando como exportador, há uma função dupla de protecção e de disseminação do antibiótico para actuação no ecossistema, possibilitando a eliminação de competidores. A regulação temporal da expressão de genes tem também importância. Normalmente a produção do antibiótico ocorre em fases tardias do ciclo de crescimento da comunidade bacteriana, enquanto que os genes responsáveis pela resistência são expressos em fases mais precoces.
Enquanto que na resistência adquirida de uma estirpe a um determinado antibiótico pode ocorrer via transferência horizontal de genes (mediado por plasmídeo ou bacteriófago; o mundo científico também é pequeno!), ou seja a posteriori, este tipo de relações ecológicas microbianas não faz sentido quando a protecção é contra uma característica do próprio organismo, ou seja, a produção do antibiótico e a respectiva resistência tiveram que ser seleccionadas simultaneamente. Notavelmente, os genes da biossíntese de antibióticos estão ordenados num agrupamento contínuo no cromossoma, incluindo pelo menos um gene de resistência e, frequentemente, um regulador dessa via de biossíntese, sugerindo que todo o este bloco genético existe como uma unidade funcional e, como tal, susceptível a selecção natural.
Um mecanismo molecular de regulação da expressão dos genes envolvidos neste tipo de protecção é por ligação do antibiótico a um repressor da expressão desse(s) gene(s). Isto faz com que o repressor perca afinidade para a RNA polimerase, podendo assim ocorrer transcrição. O que acaba de ser demonstrado é que formas precursoras do antibiótico podem exercer este mesmo efeito de repressão do repressor (designado pelos autores por "feed-forward"), possibilitando a desrepressão do gene que codifica para o transportador responsável pela exclusão desse antibiótico. Neste sistema, a garantia de protecção é total: a forma precursora inactiva do antibiótico induz a adaptação de protecção contra a sua forma activa.
Foto: Alexandra Nobre, Departamento de Biologia da Universidade do Minho.
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